Gen-Mutation als Ursache für autoimmune Knochenerkrankungen entdeckt

Eine kürzlich veröffentlichte Studie des Helmholtz Zentrums München bringt neue Erkenntnisse über die Krankheitsentstehung der chronisch rekurrierenden multifokalen Osteomyelitis (CRMO) und kann in Zukunft zur Entwicklung therapeutischer Ansätze der vererbbaren Knochenerkrankung beitragen. Das Forscherteam um Letztautor Prof. Dr. Martin Hrabě de Angelis identifizierte eine funktionsverstärkende (sog. Gain-of-Function) Mutation im Fgr-Gen als Ursache für die Entwicklung der Erbkrankheit. Die Arbeit ist in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) erschienen.

CRMO ist eine genetisch bedingte entzündliche Knochenerkrankung, die mit Schmerzen und lokalen Schwellungen bis hin zum Knochenabbau einhergeht und meist im Kindesalter auftritt. Für ihre Untersuchungen zur Erkrankung nutzen die Forschenden sogenannte Ali18-Mäuse, die eine Mutation aufweisen und CRMO-typische Symptome zeigen.

Molekulare Grundlage der Erkrankung lokalisiert

Bei DNA-Analysen dieses Stammes wurde in der C-terminalen Region des Fgr-Gens, einem Mitglied der Src-Familie der Tyrosin-Kinasen (SFKs), eine punktuelle, nur eine Aminosäure betreffende Mutation identifiziert. Diese Mutation führt zu Strukturänderungen im Fgr-Protein, das aus dem Gen entsteht. Funktionsanalysen ergaben, dass die veränderte Proteinstruktur die Fgr-Aktivität erhöht, was vermutlich zur Krankheitsentstehung beiträgt.

Dass die Entzündungsreaktionen im Versuchsmodell von den Fgr-Produkten abhängig sind, konnten die Forschenden in weiteren Versuchsreihen bestätigen: Mittels CRISPR/Cas9 testeten sie am N-terminalen Ende des Gens unterschiedliche Mutationen. Mit Funktionsverlustmutation (sog. Loss-of-Function Mutation) konnte die Entzündung aufgehoben werden, wenn das Protein mit der punktuellen Mutation am C-terminus nicht mehr hergestellt wurde. Diese sogenannten Fgr-Null-Mutanten zeigten kein Krankheitsbild mehr. Auch Analysen des Exons von CRMO-Patienten weisen darauf hin, dass die Regulation der entzündlichen Knochenerkrankung von den Fgr-Produkten abhängt.

„Unsere Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die erhöhte Aktivität des Fgr-Proteins an der Entstehung der chronisch rekurrierenden multifokalen Osteomyelitis beteiligt ist“, betont Hrabě de Angelis. Spezifische SFK-Inhibitoren könnten daher das Potenzial für neue Therapieoptionen bei der Behandlung von CRMO haben.

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Originalpublikation:
Abe, Koichiro et al., 2019: Gain-of-function mutations in a member of the Src family kinases cause autoinflammatory bone disease in mice and humans. PNAS DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1819825116

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