Steuerzentrale mTORC2 erstmals in 3D zu sehen
Der Proteinkomplex mTORC2 kontrolliert den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel in der Zelle. Forschern vom Biozentrum der Universität Basel und der ETH Zürich ist es nun gelungen, die 3D-Struktur dieses wichtigen Proteinkomplexes zu entschlüsseln. Die Ergebnisse erschienen kürzlich in «eLife».
Der Proteinkomplex mTORC2 ist eine wichtige Stellschraube im Stoffwechsel der Zelle. Er regt beispielsweise die Herstellung von Lipiden und Fettsäuren an, er steuert aber auch den Kohlenhydrat-Stoffwechsel. In der Vergangenheit haben Studien bereits gezeigt, dass mTORC2 durch übermässige Fettproduktion das Wachstum von Tumoren fördert und dass es an der Entstehung von Diabetes beteiligt ist.
Die Bezeichnung mTORC2 rührt daher, dass es insgesamt zwei solcher Proteinkomplexe gibt. Diese beiden Komplexe, mTORC1 und mTORC2, setzen sich aus verschiedenen Proteinen zusammen, mit dem Protein mTOR – «Target of Rapamycin» – als zentralen Baustein.
Struktur von mTORC2 aufgeklärt
Die Wissenschaftler um Prof. Timm Maier und Prof. Michael Hall vom Biozentrum der Universität Basel und Prof. Nenad Ban, ETH Zürich, konnten nun mithilfe der nobelpreisgekrönten Kryo-Elektronenmikroskopie den dreidimensionalen Aufbau des Proteinkomplexes mTORC2 in dem Zustand sichtbar machen, wie es auch in der Zelle vorkommt.
«Wir haben zum ersten Mal ein gut aufgelöstes dreidimensionales Bild von mTORC2 erhalten», sagt Maier. «Auf diesem Bild sehen wir nicht nur die grobe Form des Komplexes, sondern auch an welchen Stellen die einzelnen Partnerproteine mit mTOR interagieren.» Die beiden Komplexe mTORC1 und mTORC2 unterscheiden sich durch die verschiedenen Partner voneinander. Dies erklärt, warum mTOR als Protein so unterschiedliche Aufgaben in der Zelle wahrnehmen kann.
Der Proteinkomplex mTORC2 gehört zu den ganz grossen Proteingebilden in der Zelle. Es ist circa zwanzigmal grösser als ein typisches Protein. Doch trotz seiner Grösse ist mTORC2 sehr beweglich und dynamisch. «Seine einzelnen Bestandteile wabern in allen Richtungen», beschreibt es Maier. «Daher war es für uns sehr schwierig, ein gut aufgelöstes 3D-Bild von seiner Struktur zu bekommen.»
3D-Struktur als Basis für Wirkstoff-Entwicklung
Die 3D-Struktur eines Proteins bestimmt seine Funktion. Daher können die Forscher nun anhand der Struktur untersuchen, wie mTORC2 seine Substrate erkennt und wie es Signale in der Zelle weiterleitet.
«Die Signalverarbeitung durch mTORC1 und mTORC2 spielt bei vielen Krankheiten eine Rolle, aber derzeit gibt es noch keine spezifischen Hemmstoffe für mTORC2», so Maier. «Ausgehend von der 3D-Struktur kann nun gezielter nach solchen Substanzen gesucht werden.»
Originalbeitrag
Edward Stuttfeld, Christopher H.S. Aylett, Stefan Imseng, Daniel Boehringer, Alain Scaiola, Evelyn Sauer, Michael N. Hall, Timm Maier, Nenad Ban
Architecture of the human mTORC2 core complex
eLife (2018), doi: 10.7554/eLife.33101
