Team um Potsdamer HMU-Forscher identifiziert frühen Treiber der Gehirnalterung
Potsdam, Forschende der HMU Health and Medical University in Potsdam, des Fritz-Lipmann-Instituts in Jena und der Universität Siena haben einen zentralen molekularen Mechanismus der Gehirnalterung entschlüsselt. Die in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichte Studie zeigt, dass bestimmte Enzyme im Alter nicht verschwinden, sondern durch oxidative Veränderungen inaktiviert werden – ein Prozess, der sich umkehren lässt.
Die Funktion wichtiger Enzyme wird im Alter beeinträchtigt: Ein internationales Team unter Leitung von Professor Thorsten Pfirrmann (HMU in Potsdam) und Alessandro Ori (Leibniz-Institut für Alternsforschung – FLI) konnte nachweisen, dass die Aktivität sogenannter Deubiquitylasen (DUBs) im alternden Gehirn um etwa 40 % abnimmt. Diese Enzyme sind entscheidend für die Proteinqualität in Nervenzellen. Das Besondere: Die Menge der Enzyme bleibt im Alter größtenteils unverändert; ihre Funktion wird jedoch durch die Reaktion mit Sauerstoff, genauer der Thioloxidation, beeinträchtigt.
Ein Mechanismus, der sich rückgängig machen lässt: Die Studie liefert den Beweis, dass dieser Funktionsverlust kein endgültiger Zustand sein muss. Durch die medikamentöse Umkehr der Thioloxidation konnte die Enzymaktivität gealterter Gehirne wieder in Gang gesetzt werden. In der Folge reduzierte sich die Anreicherung geschädigter Proteine und die Abbausysteme der Proteine im Gehirn verbesserten sich. Da dieser Prozess bereits sehr früh im Alterungsprozess auftritt – noch vor anderen bekannten Defekten – eröffnet dies völlig neue Behandlungsmöglichkeiten.
Der „VW Käfer“-Effekt im Gehirn: HMU-Professor Thorsten Pfirrmann erklärt den Prozess mit einem anschaulichen Vergleich: „Man kann sich das wie bei einem alten VW Käfer vorstellen, der mit der Zeit aufhört, richtig zu funktionieren. Nicht, weil Teile fehlen, sondern weil das Material durch Oxidation verändert wird und rostet.“ Im gealterten Gehirn sei das ganz ähnlich. Die Enzyme seien zwar noch vorhanden, würden aber durch Oxidation „angegriffen“, was zu einem schleichenden Funktionsverlust führt. „Die gute Nachricht ist: Wenn man den Rost, also die Oxidation, rechtzeitig behandelt, kann man das Auto und die Funktion erhalten. Genauso zeigen unsere Ergebnisse, dass sich ähnliche Prozesse im Gehirn zumindest teilweise wieder rückgängig machen lassen.” In Zukunft soll erforscht werden, ob die pharmakologische Umkehr dieses Alterungsprozesses helfen kann, die gesunde Gehirnfunktion langfristig gut zu erhalten.
Zukünftige klinische Ansätze: Die neuen Erkenntnisse eröffnen vielversprechende Perspektiven für Therapien bei Krankheiten des Gehirns, die vor allem im Alter auftreten und bei denen Nervenzellen nach und nach kaputtgehen. Da die betroffenen Enzyme nicht verloren gehen, sondern größtenteils lediglich inaktiviert werden, rückt ihre gezielte Reaktivierung in den Fokus. Ein entsprechender Wirkstoff (NACET) zeigt bereits im Mausmodell vielversprechende Ergebnisse und kann diese Enzyme wieder aktivieren. Dies deutet darauf hin, dass krankheitsrelevante Prozesse im Gehirn künftig nicht nur verlangsamt, sondern gezielt beeinflusst werden könnten. Langfristig könnten solche Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und weiterer neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. Weitere Studien sind jedoch notwendig, um Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen zu prüfen.
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Originalpublikation:
Oxidative stress causes a reversible decrease of deubiquitylases activity in old vertebrate brains
Journal: Nature Communications
Korrespondierende Autoren: Thorsten Pfirrmann (HMU in Potsdam), Alessandro Ori (Leibniz Institute on Aging – FLI)
